晶型的区别主要通过晶体结构的差别表现，保护晶型的权利要求，一般采用X-射线衍射等参数进行表征。在采用X射线粉末衍射进行表征的权利要求中，可以通过图谱中的特征峰来限定晶型。本文中，作者以一个具体案例，对晶型权利要求的新颖性和创造性审查意见该如何答复进行了探讨。
多晶型是指同一药物具有多种不同的晶型，不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著差异。晶型的区别主要通过晶体结构的差别表现，晶体结构是使用物理数据定义的，因此，保护晶型的权利要求，一般采用X-射线衍射、固态核磁、红外光谱、拉曼光谱、熔点等参数进行表征。在采用X射线粉末衍射进行表征的权利要求中，可以通过图谱中的特征峰来限定晶型，本文探讨这种保护晶型的权利要求的新颖性和创造性审查意见该如何答复。
案例介绍
本申请涉及一种PCI-32765的晶型及其制备方法。
背景技术：PCI-32765由美国生物制药公司Pharmacyclics开发，又名Ibrutinib。目前Pharmacyclics在专利WO2013184572A1公开了3种无水合物晶型（分别为晶型A、B、C）和3种溶剂合物（分别为MIBK溶剂合物晶型D、甲苯溶剂合物晶型E、甲醇溶剂合物晶型F）。其中晶型A在pH=8时在水中的溶解度仅为0.013mg/ml，溶解度不高，晶型B在pH=7.42时在水中的溶解度仅为0.0096mg/ml，两个晶型都不利于提高药物的生物利用度及疗效。
本申请请求保护了一种未见报道的晶型，其权利要求1如下：
1.
一种PCI-32765的晶型A，其特征在于，其X射线衍射图在2theta值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。
对比文件1实施例7公开了化合物PCI-32765及其制备方法：反应完成后用水稀释，浓缩，再用二氯甲烷萃取，浓缩后得粗品，用甲苯重结晶，得到最终产品28.6g。
审查意见
在审查意见中，审查员认为权利要求1请求保护一种PCI-32765的晶型A。从对比文件1公开内容可知，所得到的化合物为PCI-32765固体结晶，其化学结构与权利要求请求保护的晶体化学结构相同，由于对比文件1未公开晶体表征参数，本领域技术人员无法将权利要求1请求保护的晶体与对比文件1所公开的PCI-32765固体结晶直接区分开，因此，推定权利要求1请求保护的晶体与对比文件1公开的PCI-32765固体晶体相同，故权利要求1不具备专利法第二十二条第二款规定的新颖性。
此外，审查员还指出，权利要求1-8不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，认为本发明实际解决的技术问题是提供一种PCI-32765的新晶型，而获得晶型是制药领域普遍存在的动机，并且筛选晶型的方法亦属于本领域的常规手段。
答复建议
针对上述审查意见，笔者认为可以从以下几方面考虑进行答复：
1.不具备新颖性的问题
本申请的权利要求1通过X射线粉末衍射图的特征峰来限定晶型，属于参数表征的产品权利要求。对于参数表征的产品权利要求的新颖性，《专利审查指南》第二部分第十章进行了规定：对于用物理化学参数表征的化学产品权利要求，如果无法依据所记载的参数对由该参数表征的产品与对比文件公开的产品进行比较，从而不能确定采用该参数表征的产品与对比文件产品的区别，则推定用该参数表征的产品权利要求不具有专利法第二十二条第二款所述的新颖性。
因此，为了证明本申请权利要求1的新颖性，根据《专利审查指南》的规定，需要证明表征参数存在区别，而对于晶体结构的表征，X射线粉末衍射图具有唯一性和专属性，是鉴别晶型的主要手段。因此，为了证明表征参数的区别，需要证明X射线粉末衍射图存在区别。此外，从对比文件1公开的制备方法，即甲苯重结晶的方法，也可以推断出其与本申请权利要求1晶型的制备方法，将PCI-32765的粉末溶于异丙醇和正庚烷的混合溶剂中，得到澄清溶液，在室温条件下搅拌析晶的方法，采用的溶剂体系不同。溶剂体系是影响晶型的重要因素，本领域技术人员仅从方法上就有合理的理由推定对比文件1的晶型与本申请的晶型不同。
为了证明上述推定，笔者建议申请人进行验证实验并对比实验结果。请申请人重复对比文件1公开的试验方法，获得对比文件1的固体晶体，并将所得晶体测试X射线粉末衍射，将其结果与本申请权利要求1保护的晶型相对比。结果，根据X射线粉末衍射图可以看出，申请人按照对比文件1方法所进行的验证试验所获得的晶型与WO2013184572A1的现有甲苯溶剂合物晶型E属于相同晶型，而本申请晶型A与该晶型的X射线粉末衍射图特征差距非常大。因此，本申请的权利要求1具备新颖性，符合专利法第二十二条第二款的规定。
根据以上内容，可以看出，要证明晶型权利要求的新颖性，主要在于证明其所保护的晶型与对比文件的晶型不同，这主要是通过证明其表征参数不同来实现，在本案，就需要证明X射线粉末衍射图不同。
2.不具备创造性的问题
在本申请中，由于对比文件1公开了PCI-32765化合物，因此，本申请权利要求1要求保护的晶型A被认为与已知的原化合物属于《专利审查指南》所规定的结构相近的化合物，根据《专利审查指南》第二部分第十章的规定：结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果。此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途；或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高；或者是在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的用途或效果。
根据《专利审查指南》的上述规定，代理人发现在本申请中根据记载该晶型的现有技术文献WO2013184572A1的记载可以看出，晶型E在环境温度下放置过夜并在40℃下干燥就会发生转晶，转化成该现有文献中披露的晶型A，因此，可以通过对比本申请的晶型A与现有文献中披露的晶型A的性质上的优势，来证明本申请晶型A的创造性。而在本申请的说明书中已经明确记载了本申请晶型A与现有文献中披露的晶型A相比，在溶解度、引湿性和稳定性上，尤其是溶解度都具有进步，与对比文件1的在环境温度下放置过夜并在40℃下干燥就会发生转晶的晶型E相比，更是具有更有益的性质。因此，本申请权利要求1的晶型A属于对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高的情况，具备创造性。
